Трудовую деятельность Симоненко начал в 1974 году конструктором донецкого института Донгипроуглемаш. С 1975 года - на комсомольской и партийной работе. Был инструктором, завотделом, секретарем городского и областного комитетов ВЛКСМ в Донецке, секретарем ЦК ЛКСМУ. Несколько лет перед распадом СССР занимал руководящие посты в Мариупольском горкоме и Донецком обкоме КПУ. После запрета в 1991 году деятельности Компартии до 1993-го работал заместителем гендиректора корпорации Укруглемаш.
В 1993-м после легализации партии стал первым секретарем Донецкого обкома. В июне 1993-го на партийном съезде в Донецке избран первым секретарем ЦК КПУ, которая на территории Украины фактически стала правопреемницей КПСС.
Начиная с 1994 года, Симоненко пять раз подряд избирается в Верховную Раду. Каждый раз возглавлял парламентскую фракцию КПУ. На протяжении первого депутатского срока работал в комитете Верховной Рады по вопросам культуры и духовности, в последующих - в комитете по вопросам правовой политики.
Несколько раз участвовал в выборах президента Украины. В 1999-м среди конкурентов Леонида Кучмы оказался сильнейшим: прошел во второй тур, но из него победителем выйти не удалось. Безуспешным оказалось и участие в президентской гонке 2004-го.
Из года в год популярность Компартии среди избирателей падала. Если в 1998 году она в парламенте получила 128 мест из 450, то в 2002-м - в два раза меньше. На парламентских выборах-2006 КПУ взяла всего 21 мандат. Летом 2006-го КПУ стала партией власти (впервые за свою новейшую историю). После выборов Симоненко с соратниками согласился на формирование совместно с Партией регионов и Соцпартией Украины так называемой антикризисной коалиции. Из-за вступления в союз с "донецкими олигархами" Компартии и ее руководству досталось много критики. Впрочем, во власти КПУ пребывала недолго. После досрочных выборов Верховной Рады в 2007 году партия Симоненко осталась вне парламентской коалиции. В 2010 году Симоненко вновь баллотировался на пост президента, однако получил еще меньше голосов, чем в ходе предыдущей президентской кампании.
После прихода к власти Виктора Януковича КПУ вошла в переформатированную коалицию "Стабильность и реформы". А после того как Конституционный Суд вернул в действие Конституцию в редакции 1996 года и отпала необходимость в коалиции, Компартия вошла в одноименное большинство.
По мнению экспертов, потери доверия к Компартии способствовали как общее падение популярности коммунистической идеологии, так и политика руководства официально оппозиционной партии во главе с Симоненко (особенно, в годы правления президента Кучмы), которая часто шла вразрез с декларациями оппозиционного содержания. Неслучайно часть электората КПУ в свое время отдала предпочтение Соцпартии. По итогам досрочных выборов-2007 КПУ досталось 27 мандатов (на шесть больше, чем полутора годами ранее). Хотя, по мнению некоторых наблюдателей, это, скорее, не заслуга коммунистов, а следствие недоработки регионалов и полного провала социалистов.
Симоненко - радикальный противник вступления Украины в НАТО, скептически смотрит на необходимость евроинтеграции и вступление в ВТО. Пылкий сторонник самых тесных отношений с Россией. Считает, что Украина обязательно должна быть членом ЕЭП. Яростно выступает против института президентства в Украине.
Первая жена Симоненко подарила ему двоих сыновей - 1974 и 1977 гг. рождения. Однако лидер КПУ развелся с ней ради 31-летней журналистки Оксаны Ващенко. Еще до официального развода у Симоненко и его новой избранницы родилась дочь Мария. В июне 2010-го у супругов появился сын Иван.
